Labmedya - Laboratuvar ve Sağlık Gazetesi

Yani genler sabit, ama onların açılıp kapanma düğmeleri çevresel deneyimlere oldukça duyarlı. Epigenetik mekanizmalar stres biyolojisi üzerinden en net şekilde gözlenebiliyor. Stres hormonlarını düzenleyen glukokortikoid reseptörünü kodlayan NR3C1 geni ile stres geri-bildirim döngüsünde rol oynayan FKBP5 geni, çocukluk travmalarıyla ilişkili en çok incelenen iki epigenetik hedef konumunda. Örneğin gebelik sırasında yaşanan psikososyal stres ya da depresif belirtiler, bebeklerin plasenta veya kordon kanında NR3C1 bölgesinde DNA metilasyonu farklılıkları gözlemlenmesine sebep olabiliyor. Bu metilasyon işaretlerinin bazı çalışmalarda bebeklerin üç aylık dönemdeki kortizol tepkileriyle ilişkili olduğu da rapor edildi.

Yetişkinlikte ise çocuklukta travma yaşamış bireylerin beyin dokularında ya da periferik örneklerinde (kan, tükürük) bu genlerle ilişkili metilasyon değişimleri ve gen ifadesi farklılıkları bulundu. Tüm bu bulgular erken yaşantıların biyolojik sistemlerde iz bırakabileceği fikrini destekliyor ancak bu sonuçların standardize edilmesi hâlâ güç çünkü örneklem büyüklükleri, kullanılan teknikler ve incelenen dokular arasında ciddi farklılıklar var.

FKBP5 geninde “risk aleli” taşıyan bireylerde çocukluk travmasının alel-özgül demetilasyonla kalıcı biyolojik iz bıraktığını gösteren bir çalışma alanın en çok ses getiren dönüm noktalarından biri oldu. Bu çalışma genetik yatkınlık ile çevresel stresin epigenetik düzeyde nasıl etkileşebileceğini somut olarak ortaya koydu. Sonraki yıllarda FKBP5 ve NR3C1 ekseninde yapılan araştırmalar, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) ya da çocukluk istismarı öyküsü olan bireylerde benzer epigenetik desenlerin hem periferik hem de postmortem beyin dokularında izlenebildiğini gösterdi.

Ancak bu sonuçlar her zaman aynı yönde ya da aynı büyüklükte tekrarlanmadı, özellikle epigenom çapında yapılan taramalarda belirli CpG bölgelerinin çoğaltılabilirliği düşük bulundu. Yani bazı yollar, örneğin stres yanıtı veya miyelinizasyon, tekrar tekrar işaretlense de “evrensel bir epigenetik imza” bulunduğunu söylemek şu an için bilimsel olarak mümkün değil.

Epigenetik etkilerin yalnızca doğum sonrası değil, rahim içi dönemde de ortaya çıkabileceğini gösteren en çarpıcı örneklerden biri “Hollanda Kıtlık Kışı”dır. Anne karnında açlığa maruz kalan bireylerde, 60 yıl sonra bile IGF2 geninde farklı DNA metilasyonu bulunması, gelişimin belirli dönemlerinin çevresel etkilere karşı ne kadar hassas olduğunu göstermektedir. Benzer şekilde gebelik sırasında yaşanan stresin, bebeklerin kordon kanı metilasyon profillerinde iz bıraktığı meta-analizlerle desteklenmiştir.

Bu biyolojik işaretlerin nesiller arası aktarımı ise hala tartışılan bir konu. Holokost deneyiminden sağ kurtulanlar ve çocuklarında FKBP5 geninde zıt yönlü metilasyon farklılıklarının gösterilmesi, travmanın biyolojik yankısını düşündürmektedir. Ancak burada “intergenerasyonel aktarım” ile çevresel etkiler dahil aktarım ve “transgenerasyonel aktarım” yani yalnızca germ hattı üzerinden biyolojik miras arasındaki fark önemlidir. İnsanlarda kesin transgenerasyonel kanıtlar sınırlıdır ebeveyn ruh sağlığı, bakım biçimi ve sosyoekonomik koşullar da belirleyici olmaktadır.

Travmanın epigenetik işaretlerinin değiştirilebilirliği ise henüz net değil. Bazı çalışmalar psikoterapi veya erken müdahaleler sonrasında küçük ama anlamlı değişiklikler saptarken, diğerleri hiçbir farklılık bulmamıştır. Bu durum biyolojik izlerin kader olmadığını ancak bağlama, kişisel farklılıklara ve müdahale türüne göre değişebileceğini düşündürmekte.

Sonuç olarak çocukluk travmalarının epigenetik düzeyde izler bıraktığına dair kanıtlar var fakat bu izlerin kalıtsal olarak nesiller boyu sürdüğünü söylemek için erken. En önemli çıkarım bu biyolojik işaretlerin önlenebilir olduğu. Gebelikte stresi azaltmak, güvenli bağlanmayı desteklemek, istismarı engellemek ve ruh sağlığı hizmetlerine erişim sağlamak yalnızca psikososyal değil biyolojik sonuçları da iyileştirebilir. Epigenetik bize geçmişin izlerini gösterirken aynı zamanda bu izlerin yeniden yazılabileceğini de hatırlatmakta.

Yazar: Eylül Rüzgar Üzer

Kaynak

1. Camerota, M., Lester, B. M., & Everson, T. M. (2023). Epigenetic studies of child neurodevelopment: what can we learn from a developmental science perspective?. Epigenomics, 15(16), 799–804. https://doi.org/10.2217/epi-2023-0218

2. Parade, S.H., Huffhines, L., Daniels, T.E. et al. A systematic review of childhood maltreatment and DNA methylation: candidate gene and epigenome-wide approaches. Transl Psychiatry 11, 134 (2021). https://doi.org/10.1038/s41398-021-01207-y

3. Zhang, Y., & Liu, C. (2022). Evaluating the challenges and reproducibility of studies investigating DNA methylation signatures of psychological stress. Epigenomics, 14(7), 405–421. https://doi.org/10.2217/epi-2021-0190

4. Cecil, C. A., Zhang, Y., & Nolte, T. (2020). Childhood maltreatment and DNA methylation: A systematic review. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 112, 392-409.

5. Jones, R. Trauma and stress, from child to adult. Nat Rev Genet 14, 77 (2013). https://doi.org/10.1038/nrg3406

6. Kotsakis Ruehlmann, A., Sammallahti, S., Cortés Hidalgo, A.P. et al. Epigenome-wide meta-analysis of prenatal maternal stressful life events and newborn DNA methylation. Mol Psychiatry 28, 5090–5100 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02010-5

7. Bierer, L. M., Bader, H. N., Daskalakis, N. P., Lehrner, A., Provençal, N., Wiechmann, T., ... & Yehuda, R. (2020). Intergenerational effects of maternal holocaust exposure on FKBP5 methylation. American Journal of Psychiatry, 177(8), 744-753.

8. Horsthemke, B. A critical view on transgenerational epigenetic inheritance in humans. Nat Commun 9, 2973 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-018-05445-5

9. McKenna, B. G., Lussier, A. A., Suderman, M. J., Walton, E., Simpkin, A. J., Hüls, A., & Dunn, E. C. (2025). Strengthening Rigor and Reproducibility in Epigenome-Wide Association Studies of Social Exposures and Brain-Based Health Outcomes. Current environmental health reports, 12(1), 19. https://doi.org/10.1007/s40572-024-00469-0

10. Carleial, S., Nätt, D., Unternährer, E. et al. DNA methylation changes following narrative exposure therapy in a randomized controlled trial with female former child soldiers. Sci Rep 11, 18493 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-98067-9