Labmedya - Laboratuvar ve Sağlık Gazetesi

Johns Hopkins Medicine’den araştırmacılar, Alzheimer hastalığı yüzünden hayatını kaybeden beş kişinin beyin dokularını "tersine mühendislik" yaparak incelediler. Araştırmanın bulgularına göre, keşfedilen özel bir şeker molekülünün Alzheimer hastalığının gelişiminde önemli bir rol oynuyor olabilir. Bilim insanları, bulgunun gelecekte yapılacak araştırmalarla doğrulanması halinde glikan olarak bilinen molekülün erken teşhis testleri, tedaviler ve hatta belki de Alzheimer hastalığının önlenmesi için yeni bir hedef olarak  gösterilebileceğini söylediler.

Amerika Birleşik Devletleri'nde Alzheimer hastalığı demansın en yaygın şeklidir. Tahminen 5,8 milyon Amerikalıyı etkileyen bu ilerleyici bozukluk, beyindeki sinir hücrelerinin amiloid ve tau adı verilen zararlı protein formlarının birikmesinden dolayı ölüme neden olması şeklinde ortaya çıkıyor.

Bu hastalığa neden olan amiloid ve tau formlarını temizlemek, beynin mikroglia adı verilen bağışıklık hücrelerinin işidir. Daha önceki araştırmalar, bu temizlik işlevi bozulduğunda Alzheimer hastalığının ortaya çıkma olasılığının daha yüksek olduğunu bulmuşlardı. Bazı insanlarda buna, mikroglia hücreleri üzerinde CD33 adı verilen bir reseptörün fazlalığı neden olmaktadır.

John Hopkins Üniversitesi Tıp Okulun’undan araştırmayı yöneten laboratuvarın direktörü Ph.D. Ronald Schnaar,  “Alıcılar kendi başlarına aktif değiller. Mikroglianın beyindeki bu zehirli proteinleri temizlemesini engellemek için bir şeyin onlarla bağlantı kurması gerekiyor” açıklamasında bulundu.

Araştırmacılar tarafından yapılan geçmiş araştırmalar, CD33 için bu “bağlayıcı” moleküllerin özel şekerler olduğunu göstermişti. Bilim insanları tarafından glikanlar olarak bilinen bu moleküller, uygun reseptörleri bulmalarına yardımcı olan özel proteinler tarafından hücrenin etrafına taşınır. Protein-glikan kombinasyonuna glikoprotein denir.

Hangi spesifik glikoproteinin CD33 ile bağlantılı olduğunu bulmak amacıyla, Schnaar'ın araştırma ekibi, Alzheimer hastalığı yüzünden hayatlarını kaybeden beş kişiden ve Johns Hopkins Alzheimer Hastalığı Araştırma Merkezi'nde başka sebeplerden dolayı hayatlarını kaybeden beş kişiden beyin dokusu aldı. Beyin dokularından topladıkları binlerce glikoproteinden sadece biri CD33'e bağlıydı. Bu gizemli glikoproteini tanımlamak için araştırmacıların önce onu diğer beyin glikoproteinlerinden ayırmaları gerekiyordu. Beyinde kendisini CD33'e bağlayan tek protein olduğu için, onu “yakalamak” ve ayırmak için bu özelliği kullandılar.

Glikanlar, molekülün etkileşimlerini etkileyen çeşitli şeker yapı taşlarından oluşurlar. Bu tür şekerler, bileşen parçaları ile tanımlanabilir. Araştırmacılar, yapı taşlarının kimliğini ve sırasını ortaya koyarak glikanı adım adım yapı bozumuna uğratmak için kimyasal araçlar kullandılar. Daha sonra ise glikoproteinin glikan kısmını siyalikleşmiş keratan sülfat olarak tanımladılar. Ardından, protein yapı taşlarını tanımlayan kütle spektroskopisini kullanarak "parmak izini" alıp protein bileşeninin kimliğini belirlediler. Araştırma ekibi, proteinin moleküler yapısını bilinen protein yapılarının bir veri tabanıyla karşılaştırarak glikoproteinin protein kısmının reseptör tirozin fosfataz (RPTP) zeta olduğu sonucuna varabildi. Araştırmacılar, birleşik glikoprotein yapısını RPTP zeta S3L olarak adlandırdılar.

Grup daha önce, solunum yolundaki alerjik tepkileri kontrol eden bir protein üzerinde aynı glikan "imzasını" bulmuştu ve glikanın bozulmasıyla deney yapılan farelerdeki alerjik tepkiler azalmıştı.

Araştırma ekibi, “RPTP zeta üzerinde taşınan glikan imzasının CD33 yoluyla mikroglia'yı devre dışı bırakmada benzer bir rolü olabileceğinden şüpheleniyoruz” dedi. 

İlerleyen deneyler, Alzheimer hastalığı yüzünden hayatını kaybeden beş kişinin beyin dokusunun, Alzheimer hastalısı olmayan donörlerin iki katından fazla RPTP zeta S3L'ye sahip olduğunu gösterdi. Bu durum, bu glikoproteinin sağlıklı bir beyinden daha fazla CD33 reseptörü ile bağlantı kurabileceği ve beynin zararlı proteinleri temizleme yeteneğini sınırlayabileceği anlamına gelmektedir.

Ekip, "Bu eşsiz glikoproteini tanımlamak, Alzheimer hastalığı için yeni ilaç hedefleri ve potansiyel olarak erken teşhis bulmaya yönelik bir adım sağlıyor" yorumunda bulundu.

Makale: “Human brain sialoglycan ligand for CD33, a microglial inhibitory Siglec implicated in Alzheimer’s disease” by Anabel Gonzalez-Gil, Ryan N. Porell, Steve M. Fernandes, Eila Maenpaa, T. August Li, Tong Li, 19 April 2022, Journal of Biological Chemistry.

www.jbc.org/article/S0021-9258(22)00400-8