Labmedya - Laboratuvar ve Sağlık Gazetesi

İdrar yolu enfeksiyonları (İYE), dünya çapında en yaygın bakteriyel enfeksiyonlardan biridir ve her yıl yüz milyonlarca insanı etkiler. Üretra ve mesanede patojenik bakteri patlaması, karın ağrısı, idrar yaparken yanma hissi ve idrara çıkma isteğinde artış gibi hastalığın belirgin semptomlarına neden olabilir. Yetişkin kadınların %50 ila %60’ı hayatlarında en az bir kez İYE geçirecektir. Nadir olsa da, bakteriler idrarı mesaneye taşıyan tüplere (üreterler) tırmanabilir ve böbrekleri enfekte ederek, tedavi edilmezse böbrek yetmezliğine yol açabilen piyelonefrit adı verilen ciddi bir duruma yol açabilir. Komplike olmayan İYE’lerin %3’ünden azı böbrek hastalığına ilerler . Bu da şu soruyu akla getiriyor : Vücut böbreklere bakteriyel istilayı nasıl önler ?

Bakteriler gibi patojenler vücuda girdiğinde, nötrofiller bağışıklık sisteminin ilk müdahale edenleridir. Bilim insanları daha önce nötrofil alımını engellemenin kemirgenlerde daha şiddetli İYE’lere yol açtığını göstermişti. Nötrofiller mikropları yutarak öldürür, ancak son zamanlardaki bir dizi rapor bu bağışıklık hücrelerinin başka bir taktik kullandığını gösteriyor : DNA’larını dışarı atarak mikropları hapseden büyük, yapışkan ağlar -nötrofil hücre dışı tuzakları (NET’ler)- oluştururlar

Şimdi, Cambridge Üniversitesi’nden araştırmacılar insan idrarında NET’leri ilk kez gözlemlediler ve bu bağışıklık mekanizmasının idrar yolu enfeksiyonlarıyla mücadele ve piyelonefriti önlemedeki rolünü keşfetmek için eşsiz bir fırsat sundular. Addenbrooke’s Hospital Cambridge’de nefrolog ve çalışmanın ortak yazarı olan Andrew Stewart, « İncelediğimiz her bireyde, hastanın hiçbir enfeksiyonu olmamasına rağmen, idrarında NET’lere dair bazı kanıtlar bulabildik » dedi. Science Translational Medicine’de yayınlanan bulguları , farklı karmaşıklıklardaki idrar yolu enfeksiyonlarını tedavi etmek için geliştirilmiş tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine yol açabilir.

Stewart böbrek hastalığını teşhis etmek için invaziv olmayan bir yol tasarlamak istiyordu. Organ hasarının boyutunu belirlemek için sağlık profesyonellerinin genellikle biyopsi yapması gerekir. Bunun yerine Stewart, idrar sistemindeki çeşitli dokulardan kaynaklanan proteinler içeren bir hastanın idrarını analiz ederek aynı bilgiyi elde etmek istiyordu. « Sağlıklı insanlardan [idrar] ile başladık ve bunun alışılmadık bir şeyle kirlenmiş olduğunu bulduk, » dedi. Kütle spektrometrisinin yardımıyla, idrar yolunun bilinen proteomundan farklı bir grup bilinmeyen protein gözlemledi. Stewart ve ekibi, gizemli proteinlerin, insanlarda idrar yolu enfeksiyonlarının daha düşük sıklığıyla ilişkili bol miktarda bulunan bir idrar proteini olan üromodulin (UMOD) ile etkileşime girdiğini varsaydı. Bilinen UMOD bağlanma ortakları için veritabanlarını taradılar, proteinleri verileriyle karşılaştırdılar ve örneklerindeki proteinlerin nötrofil ve histon proteinleri olduğunu keşfettiler.

Bu, nötrofillerin sağlıklı idrarda nadir olduğu veya bulunmadığı yönündeki yaygın kabul görmüş varsayımla keskin bir tezat oluşturuyordu. Ancak Stewart, sağlıklı insan idrarını mikroskop altında incelediğinde, yalnızca nötrofilleri görmekle kalmadı, aynı zamanda bunların DNA’larını dışarı atıp UMOD ile süslenmiş geniş NET’ler oluşturmalarını sağlayabileceğini keşfetti. Stewart, « Tamamen farklı bir şey aramaya başladık ve idrarda nötrofil tuzaklarının bu savunma ağlarını bulduk, » dedi. « İdrarda NET’leri ilk gördüğümüzde, ‘Vay canına, bu bir şey’ dedik. »

Daha sonra ekip, patojenlerin varlığında NET’lerin ne yaptığını bilmek istedi. Bağışıklık sistemi baskılanmış farelerde bir UTI oluşturduklarında, mesanelerinde çok sayıda bakteriyi hapseden UMOD kaplı NET’leri gözlemlediler. NET’lerin oluşum süreci olan NETosis’i kimyasal olarak engellemek, böbreklerdeki bakterilerde artışa yol açtı. Ayrıca, NET inhibitörünün varlığında böbreklerde bol miktarda nötrofil olduğunu fark ettiler, ancak bunlardan çok azı NET oluşturdu. NETosis’i bloke etmek, normal koşullar altında piyelonefrit geçiren farelere kıyasla böbreklerdeki UMOD agregasyonunu da azalttı, bu da NET’lerin ve UMOD’un antibakteriyel bir yanıt oluşturmak için uyumlu bir şekilde çalıştığını düşündürdü. Stewart ve ekibi, rollerini daha da ayırdı ve NET’lerin ve UMOD’un tek başına enfeksiyonu azaltmada etkisiz olduğunu, ikisinin birleşiminin ise bakterileri öldürmede en etkili olduğunu gözlemledi.

Stewart, « Bu savunma mekanizmalarına sahip olmasaydınız, muhtemelen yılda yüzlerce idrar yolu enfeksiyonu geçirirdiniz » dedi. İdrardaki bağışıklık nöbetçilerine rağmen, bazı bireyler, özellikle kadınlar, İYE’lere ve tekrarlayan enfeksiyonlara karşı daha hassastır. NETosis’i etkileyen genetik varyantların da idrar yolu enfeksiyonu edinme eğilimini etkileyip etkilemediğini merak eden ekip, hücrelerden DNA atılımında anahtar rol oynayan peptidil arjinin deiminaz tip 4 (PADI4) enzimine odaklandı. Biyobankalardan yayınlanan verileri kullanan ekip, PADI4 geninde İYE riskinin azalmasıyla ancak romatoid artrit riskinin artmasıyla ilişkili üç tek nükleotid polimorfizmi belirledi ve bu da enfeksiyon duyarlılığı ile otoimmünite arasında bir takas olduğunu düşündürdü.

İdrar yolu enfeksiyonlarının erken tespiti ve tedavisi, piyelonefriti önlemek için önemli olan bir diğer faktördür. İdrar yolu enfeksiyonlarını teşhis etmek için en sık kullanılan testlerden biri idrar çubuğu testidir. Pozitif bir çubuk testi, idrarda nötrofiller ve dolayısıyla patojenler olduğunu gösterir. Ancak Stewart ve ekibi, testin yalnızca NETosis geçiren nötrofillerin varlığında pozitif çıktığını, sağlam hücrelerin varlığında pozitif çıkmadığını gözlemlediler ; bu da pozitif test sonucu alamayan hastaların böbrek enfeksiyonuna yakalanma riskinin daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir.

Çalışmaya dahil olmayan Cleveland Clinic Vakfı üroloğu Glenn Werneburg , « Bu bize test hakkında yeni bir anlayış sağlıyor ve NETosis yanıtını oluşturamayan hastalarda daha az güvenilir olabileceğini gösteriyor » dedi .

Stewart, nötrofillerin idrar içine nasıl girdiğini, farklı ortamlarda NET oluşturmalarını neyin tetiklediğini ve DNA’larını salmayı bırakmalarına neden olan sinyalleri belirlemekle ilgileniyor. « Tutarlı olan bir şey, boyutun oldukça önemli olmasıdır. Bir mikrop mantar gibi gerçekten büyükse, NET’ler daha sık oluşma eğilimindedir. Mikrop küçükse, nötrofil onu yemeye çalışabilir, » dedi. « Açıkça, nötrofil ne yapacağına dair kararlar alıyor. » Stewart, süreç ters gittiğinde müdahale edebilmek için bu kararların temellerini daha iyi anlamayı amaçlıyor. Diğer yandan Stuart, aşırı NET’lerin kronik sistit gibi potansiyel sorunlara yol açabileceğini düşünüyor. « NETosisin iki ucu var. Farklı durumlarda bunu artırmak ve azaltmak yardımcı olabilir.» dedi.

Yazar: Bassma Bouanani

Kaynakça: https://www.the-scientist.com/when-a-urinary-tract-infection-strikes-what-protects-the-kidneys-72893