Page 38 - LabMedya - 89

38 GENETİK

DNA DÖNGÜLERİ

TÜMÖRLERİ TEDAVİDEN

NASIL KAÇIRIYOR?

Pankreas kanserinin ölümcül esnekliği, tümör hüc- tüler, çok fazla MYC’nin genomik strese yol açtığını dü- üzerinde MYC’ye sahip olsa bile, bu dairesel DNA’nın diyor Corbo. “Daha fazla MYC’nin bir kanser hücresi
relerinin strese hızla adapte olmasını ve tedaviden şündürmektedir. Kredi: Vincenzo Corbo Laboratuvarı. yapısının önemli ölçüde farklılık gösterebileceğini ve için her zaman daha iyi olduğu varsayımına meydan
kaçmasını sağlayan ekstrakromozomal DNA’ya bağlı bunun da MYC ifadesinde büyük değişikliklere yol okuyor – bu kadar yüksek seviyeleri korumanın gerçek
olabilir. ecDNA: KANSER BÜYÜMESINI BESLIYOR açabileceğini ilk elden görüyoruz.” bir uygunluk maliyeti var.”

PANKREAS KANSERINDE YENI BIR OYUNCU Araştırmacılar ecDNA’nın pankreas tümörlerinde, IŞ BAŞINDA PLASTISITE: ecDNA TERAPÖTIK BIR HEDEF MI?
özellikle de kanser büyümesini ve metabolizmasını LABORATUVARDA ORGANOIDLER
Pankreas kanseri en ölümcül kanserler arasındadır yönlendiren MYC gibi onkogenler için şaşırtıcı de- Ekstrakromozomal DNA bu çalışmada hasta örnekle-
ve beş yıllık hayatta kalma oranı sadece %13’tür. Bu recede yaygın olduğunu keşfetti. Araştırmanın ilk Araştırmacılar, ecDNA’nın adaptasyonu nasıl sağla- rinin sadece yaklaşık %15’inde görülmesine rağmen,
korkunç görünüm hem geç teşhis hem de kanserin yazarı ve kıdemli postdoc Elena Fiorini, “MYC ecDNA dığını görmek için hastadan türetilen organoidleri bu alt küme özellikle agresif veya tedavi direncine
tedaviye uyum sağlama ve direnme konusundaki üzerindeyken MYC kopya sayısında çok daha fazla büyüttüler ve WNT faktörleri gibi hayati büyüme eğilimli olabilir. Sonuç olarak, ecDNA’yı tespit etmek
olağanüstü yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Şim- değişkenlik gördük” diyor. “Bazı hücreler düzinelerce, sinyallerini çıkardılar ve ardından bu organoidlerin veya bozmak yeni terapötik pencereler açabilir.
di, Verona Üniversitesi, Glasgow Üniversitesi ve Bot- hatta yüzlerce fazladan MYC kopyası taşıyordu ve bu strese nasıl tepki verdiğini gözlemlediler.
ton-Champalimaud Pankreas Kanseri Merkezi’nden da onlara belirli koşullar altında büyük bir büyüme Corbo, “ecDNA tarafından ortaya çıkarılan güvenlik
araştırmacılar bu uyum yeteneğinin arkasındaki kilit avantajı sağlıyordu.” Araştırmanın ilk yazarı ve Verona Üniversitesi’nde eski açıklarından yararlanan bir strateji hayal edebiliriz”
faktörü belirlediler: ekstrakromozomal DNA (ecDNA) – bir doktora öğrencisi olan Antonia Malinova, “Eks- diyor. “Belki de kanser hücrelerini MYC’yi DNA hasarıy-
tümörlerin hayatta kalmasına ve gelişmesine yardımcı İlk yazarlardan ve Glasgow Üniversitesi’nin eski dok- trakromozomal DNA üzerinde MYC taşıyan organoid- la başa çıkamayacakları bir noktaya kadar çevirmeye
olabilecek gizli bir genetik sürücü. tora öğrencilerinden Daniel Schreyer, “Bu etkili bir lerin WNT’ye olan bağımlılıklarını değiştirebildiklerini zorlamak ya da bu DNA halkalarını koruyan moleküler
‘bahse girme’ stratejisi” diye ekliyor. “Belirli koşullar gördük” diyor. “Esasen, yüksek düzeyde ecDNA’ya devreleri bloke ederek hücrelerin bunları tamamen
GENETIK HALKALAR: BIR HAYATTA altında faydalı olan çok yüksek MYC seviyeleri taşıyan sahip hücreler, hayatta kalmak için artık bu dış sin- kaybetmesini sağlamak.”
KALMA AVANTAJI hücre cepleri ve başka bir ortamda daha iyi sonuç yallere ihtiyaç duymayarak kendi kendilerine daha
verebilecek daha az kopyaya sahip diğerleri elde yeterli hale geldiler.” Ancak yazarlar bu tür fikirlerin henüz erken aşamada
Ekip, bazı pankreas kanseri hücrelerinin, genetik edersiniz – hepsi aynı tümör içinde.” olduğu konusunda uyarıyor. Corbo, “ecDNA iki ucu
materyalimizin çoğunu barındıran yapılar olan kro- Çalışma ayrıca yüksek MYC seviyeleri ile tümör hücresi keskin bir kılıçtır; hızlı adaptasyon için faydalıdır ancak
mozomların dışında bulunan dairesel DNA parçaları PANKREAS TÜMÖRLERININ şekli ve davranışındaki değişiklikler arasında net bir bakımı maliyetlidir” diyor. “Zor olan, bu dengeyi hasta
üzerinde MYC gibi kritik kanser genlerinin kopyalarını HEDEFLENMESINDEKI ZORLUKLAR bağlantı olduğunu ortaya koydu. MYC ecDNA seviyeleri lehine çevirmektir.”
taşıyarak büyük bir hayatta kalma avantajı elde ettiğini yükseldiğinde, hücreler daha organize, bez benzeri
buldu. EcDNA olarak bilinen bu genetik halkalar hücre Bu esneklik, sayısız alt popülasyonun bir arada bulun- mimarilerini kaybederek daha agresif, katı yapılara KANSER KURALLARINI YENIDEN YAZMAK
çekirdeğinde serbestçe dolaşarak tümör hücrelerinin duğu ve tedaviye farklı yanıtlar verdiği pankreas kan- dönüştü.
gen ifadesini hızla artırmasını, şekillerini değiştirme- serinin karakteristik derin intratümör heterojenliğinin En önemlisi, bu çalışma genomik plastisite anlayışı-
sini ve başka türlü düşmanca ortamlarda hayatta altını çizmektedir. Bir alt kümeyi hedef almak genel- ecDNA: ÇIFT TARAFLI BIR KILIÇ mızı genişleterek genomun her zaman “sabit” olduğu
kalmasını sağlıyor. likle diğerine karşı başarısız olur ve direnci körükler. düşüncesine meydan okuyor. Bailey, “Tümörün çevre-
“Verona Üniversitesi’nden yardımcı yazar Vincenzo sinin değişikliklere yol açabileceğini biliyorduk, ancak
Botton-Champalimaud Pankreas Kanseri Merkezi’n- Bu çalışmanın önemli bir avantajı, organoidlerin – Corbo, “Dikkat çekici olan, bu ecDNA tabanlı kopyaların WNT sinyalinin DNA’yı bu kadar doğrudan yeniden
de Translasyonel Araştırma Direktörü ve yazar Peter laboratuvarda büyütülen pankreas tümörlerinin mi- ortama bağlı olarak ne kadar hızlı ortaya çıkabileceği yazabileceğini bilmiyorduk” diye ekliyor. “Çoğunlukla
Bailey, “Pankreas kanseri genellikle sessiz bir katil ni-3D kopyaları – doğrudan erken evre hastalığı olan veya kaybolabileceğidir” diyor. Kanser baskı altınday- epigenetik değişimler göreceğimizi varsayıyorduk, bu
olarak adlandırılır çünkü çok geç olana kadar tespit hastalardan elde edilmiş olmasıdır. Bu organoidler sa, örneğin temel büyüme faktörlerinden yoksunsa, nedenle bu düzeyde bir genomik yeniden mühendislik
edilmesi zordur” diyor. “Ölümcüllüğünün bir kısmı- orijinal tümörün genetik yapısının çoğunu koruyor ecDNA’ya sahip hücreler hayatta kalmak için MYC görmek kesinlikle sürpriz oldu.”
nın tümör hücrelerinin stres altında ‘şekil değiştirme’ ve bu da onları kanser çalışmaları için mükemmel ifadesini artırabilir. Ancak bu baskı ortadan kalkar-
yeteneğinden kaynaklandığını biliyoruz. Çalışmamız test ortamları haline getiriyor. Yapay olarak ecDNA sa, çok fazla kopya taşımanın dezavantajlarından Pankreas kanseri vakalarının önümüzdeki yıllarda
ecDNA’nın bu hikayenin büyük bir bölümünü oluştur- ekleyen yöntemlerin aksine, bu laboratuvar modelleri kaçınmak için bu ekstra DNA halkalarından bazılarını artacağı öngörüldüğünde, ecDNA’nın rolüne ilişkin
duğunu gösteriyor.” gerçek tümörlerde bulunan gerçek ecDNA varyant- kaybedebilirler.” içgörüler, bu genetik özelliği engellemek veya kul-
larını yansıtıyor. lanmak için gelecekteki stratejilere rehberlik edebi-
Kanseri teşvik eden MYC proteininin (kırmızı) daha Gerçekten de MYC’nin yüksek seviyelerde ifade edil- lir – potansiyel olarak tümörleri tedaviye karşı daha
yüksek seviyelerde bulunduğu hücrelerin aynı zaman- Fiorini, “Bu yaklaşım, bir tümörün ne kadar dinamik mesi DNA hasarını tetikleyerek kanser hücrelerini savunmasız hale getirebilir.
da yüksek seviyelerde DNA hasarı (yeşil) sergileme ve düzensiz olabileceğine dair gerçek dünyadan bil- ecDNA tutmanın maliyet ve faydalarını dikkatlice den-
eğiliminde olduğunu gösteren immünofloresan görün- giler sunuyor” diyor. “İki hastanın her ikisi de ecDNA gelemeye zorlayabilir. “Bu beklenmedik bir durumdu” Kaynak: https://scitechdaily.com