Page 24 - LabMedya - 71

24 BIYOLOJI

NADİR NÖROLOJİK BİR

HASTALIK: HUNTINGTON

Moleküler Biyolog - Fatma Nur MUTLU

Huntington Hastalığı, genellikle bireyin erişkin arası CAG tekrarına sahip bireyler hastalığı kadar büyük, küçük, hızlı veya yavaş olması bir bileşenidir. Dopamin özellikler bazal
döneminde ortaya çıkan ve merkezi sinir göstermezler fakat sonraki nesillerde 36 gerektiğine karar vermektedir. Bazal gangliyon gangliyonlarda yoğunlaşmış halde bulunur.
sisteminde (MSS) nadir olarak görülen ilerleyici CAG tekrarı geliştirme potansiyelleri vardır. içerisinde meydana gelen yıkımlar bu motor Hastalığın ilk klinik belirtileri arasında dikensi
nörodejeneratif bir hastalıktır. Huntington CAG tekrar sayısının artması hastalığın erken kontrollerin düzgün bir şekilde işlenmemesine striyatal nöronlara lokalize olmuş striyatal
Hastalığında, vücudun rastgele yerinde bir yaşlarda ortaya çıkmasına neden olmaktadır. neden olmaktadır (Ersoy, 2005; Mahalingam & dopamin D1 ve D2 reseptörlerinin %30-40’ının
bölgesinde meydana gelebilen kısa süreli ve Fakat sadece CAG tekrarlarının fazlalığı Levy, 2014). kaybı olduğu gözlemlenmiştir. Bu dopamin
düzensiz kas kasılmaları ile kendini gösteren hastalığın ortaya çıkma yaşını ve olumsuz reseptörlerinin aktivasyonu ile hücre sinyal
istem dışı ve ani gelişen koreatik hareketler fenotipi belirlemek için tek koşul değildir. CAG Huntington Hastalığı ataklarında beynin mekanizmaları aktive olur. Fakat bu kayıp
görülmektedir. Bunun yanı sıra davranışsal, tekrarlarının yanında diğer genetik ve çevresel striyatum bölgesine özgü nöron kayıpları sonucunda hücre sinyal mekanizmalarının
psikiyatrik bozukluklar ve demans ile faktörler hastalığın ortaya çıkış sürecini gerçekleşir. Striyatum, insan beyninde tahmini aktivasyonunda aksaklıklar gözlemlenir.
karakterize edilmiştir (Ersoy, 2005; Roos, 2010; etkilemektedir (Shannon, 2020). Başlangıç yaşı olarak hacmi 10 cm3’ dür ve memeli beynindeki Hastalık ilerledikçe basal gangliyonlarda
Mahalingam & Levy, 2014). 21 altında olan Juvenil Huntington Hastalığında en büyük subkortikal beyin yapısıdır. Bu yapı yer alan diğer elemanlarda dejenerasyona
CAG tekrarı genellikle 55’in üzerindedir. CAG çeşitli kortikal ve subkortikal yapılardan uğrayarak harap olurlar. Bunun sonucunda
Huntington hastalığının üç alt tipi trinükleotiti Glutamin (Gln veya Q) aminoasidini afferentler alan ve çeşitli bazal gangliya duyulam bozuklukları, kişilik değişimleri,
bulunmaktadır. Erişkin başlangıçlı olan en sık kodlar. Patolojik durumu ortaya çıkaran çekirdeklerine uzanan heterojen bir yapıya ani-kontrolsüz hareketler gözlemlenir (Sayın,
görülendir. Bunun yanında juvenil ve infantil genişletilmiş CAG trinükleotit tekrarları sahiptir. Bu hastalığa özgü olarak etkilenen 2008; Lanciego, Luquin & Obeso, 2012; Wu &
olmak üzere iki tipi daha mevcuttur. Juvenil poliglutamin yapısını oluşturur. Bundan dolayı nöron grubu, striyatal nöronların %80’ini Sun, 2015).
ve infantil çok daha az yaygındır ve Huntington Huntington Hastalığı bir poliglutamin bozukluk oluşturan GABA-erjik (gamma-amino-bütirik
hastalık prevalansının %10’undan daha azını olarak da adlandırılmaktadır. Polimorfik CAG asit) orta boy dikensi projeksiyon nöronlarıdır. Kaynaklar:
oluşturur. Huntington semptomları 21 yaşından tekrarlarından dolayı anormal derecede GABA, merkezi sinir sisteminde inhibe edici
önce gelişirse Juvenil Huntington Hastalığı uzun Huntingtin proteini üretimi gerçekleşir. nörosmitter olarak işlev görmektedir. İnhibitör Ê Ambrose, C. M., Duyao, M. P., Barnes,
(JHH) olarak adlandırılır. İnfantil Huntington Yanlış katlanmış anormal uzunluktaki bu GABA ile beraber çalışan glutamat, merkezi G., Bates, G. P., Lin, C. S., Srinidhi, J.,
hastalığı için ise çok erken başlangıçlı olumsuz Huntingtin proteini nöronlar arasında birikir sinir sisteminde ana uyarıcı olarak işlev … MacDonald, M. E. (1994). Structure
aile öyküsünü takip eden ölümle sonuçlanan ve hücrelerin normal işlevini bozan toksik görmektedir. Glutamat, bellek, algı ve beyin and expression of the Huntington’s
atipik bir vaka bildirilmiştir (“JHD nedir? | etkiye sahip daha küçük parçalara bölünür. gelişimi için önemli bir yere sahiptir. Beyin için disease gene: Evidence against simple
Huntington Hastalığı Derneği,” 2021). Apoptozda da yer alan Huntingtin proteini uyarıcı olan Glutamat ve inhibitör görevi gören inactivation due to an expanded CAG
normal işlevini gerçekleştiremediğinden GABA arasındaki denge, motor ve davranış repeat. Somatic Cell and Molecular
Huntington Hastalığı genel Dünya dolayı DNA üzerindeki hasarların birikmesine kontrolünde önemli bir yere sahiptir. Bu iki Genetics, 20(1), 27–38. doi:10.1007/
popülasyonunda prevalans 1-9 /100.000’dir. neden olur ve hücre yaşlanması sırasında sistem arasındaki dengenin bozulması ile BF02257483
Fakat bazı popülasyonlarda daha sık görülme zararlı moleküller giderek artar ve nöronlarda Huntington’a özgü semptomları gelişmektedir
oranına sahip olduğu gösterilmiştir. Beyaz bu etkiden dolayı dejenerasyonlar meydana (Özdemir & Güzel Özdemir, 2016; Dargaei vd., Ê Dargaei, Z., Bang, J. Y., Mahadevan, V.,
Avrupa ırkını tanımlamak için kullanılan gelerek normal işlevini gerçekleştiremez 2018; Hampe, Mitoma & Manto, 2018; Hsu, Khademullah, C. S., Bedard, S., Parfitt,
Kafkas popülasyonunda hastalığın prevalans hale gelirler. Beyindeki nöronların kaybı Chang & Chern, 2018;). G. M., … Woodin, M. A. (2018). Restoring
1 /20.000, 1 /10.000 olarak gösterilmiştir. ve işlev bozukluğunu takiben etkilenen GABAergic inhibition rescues memory
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’de yaklaşık bireylerde hareketlerin ve bilişin kontrolünde deficits in a Huntington’s disease mouse
30.000 bireyin Huntington hastalığına aksaklıklar sonrasında süreç ölümle sonuçlanır model. Proceedings of the National
sahip olduğu ve 200.000 bireyin ise bu (Ersoy, 2005; Mahalingam & Levy, 2014). Academy of Sciences, 115(7). doi:10.1073/
durumu geliştirme riski altında bulunduğu Polimorfik CAG tekrarları bir sonraki nesile pnas.1716871115
gösterilmiştir (Mahalingam & Levy, 2014). aktarılırken tekrar sayıları stabil olarak
Huntington hastalığı belirli beyin bölgelerindeki korunmaz (instabilite), dengesizlik mevcuttur. Ê Ersoy, N. B. N. A. (2005). Huntington
nöronların kaybı dahil olmak üzere beyindeki Huntington Hastalığında somatik instabilite Hastalığı’nın Moleküler Biyolojisi. Türk
patolojik değişimlerden sorumludur. Otozomal bazı dokularda görülmektedir. Sperm ve Nöroloji Dergisi, 11(1), 27–44.
dominant olarak kalıtım gösteren Huntington merkezi sinir sisteminde instabiliteye rastlanır.
Hastalığına neden olan gen 4.kromozomun Huntington’a özgü dejenerasyonun yaşandığı Ê Frank, S. (2014). Treatment of
kısa kolunda 16.3 konumunda yer almaktadır. beyin bölgesi striyatum da instabilite oranı Şekil 1: Yetişkin postsinaptik nöron üzerinde Huntington’s Disease. Neurotherapeutics,
HTT veya IT-5 geni olarak adlandırılan bu gen oldukça yüksektir. Huntington Hastalığında GABA nörotransmitterinin inhibe edici etkisi (Hsu 11(1). doi:10.1007/s13311-013-0244-z
Huntingtin proteinini kodlar. Bu protein tüm CAG tekrarlarının instabilitesinin cinsiyet rolüne vd., 2018).
insan sentezlenmesine rağmen en çok beyin bağlı olduğu gösterilmiştir. Erkeklerde CAG Ê Hsu, Y.-T., Chang, Y.-G. ve Chern, Y.
ve ciltte sentezlendiği görülmüştür. Proteinin tekrar bölgelerinde meydana gelen dengesizlik Huntington Hastalığında etkilenen striyatal (2018). Insights into GABAergic system
tam işlevi bilinmemesine rağmen beyinde kadınlara kıyasla daha fazladır. Bunun nöronlar ile GABA işlevini gerçekleştiremez alteration in Huntington’s disease. Open
yer alan nöronlar da önemli bir role sahip sebebinin erkeklerde spermatogenez (mayoz ve nöronların sinyal iletimini inhibe edemez. Biology, 8(12). doi:10.1098/rsob.180165
olduğu gösterilmiştir. Normal gelişim için bölünme) sırasında gerçekleşen hatalardan Bozulan bu mekanizma ile normalde düşük
gerekliolan bu genin yokluğunda ciddi etkilerin kaynaklı olabileceği düşünülmüştür (Ambrose hücre içi Cl- (Klorür) miktarına sahip olan Ê Kumar, A., Kumar, V., Singh, K., Kumar,
görülmesi kaçınılmazdır. HTT geni oldukça vd., 1994; Mahalingam & Levy, 2014). KCC2 (K+ / Cl- ortak taşıyıcı tip 2) taşıyıcı S., Kim, Y.-S., Lee, Y.-M. ve Kim, J.-J.
geniş bir lokusa sahiptir. 180 kb genişliğinde, reseptörünün ekspresyonu ve fonksiyonunda (2020). Therapeutic Advances for
67 eksondan oluşan ortalama 138 bç olduğu Beyinin Huntington hastalığından en çok değişiklikler meydana gelmektedir. Hücre içi Huntington’s Disease. Brain Sciences,
gösterilmiştir. etkilenen bölgesi beyin tabanında yer alan Cl- konsantrasyonunun artması ile bir GABA 10(1). doi:10.3390/brainsci10010043
ve talamusu çevreleyen “bazal gangliya” reseptörü olan GABAA aracılı nöronal uyarıla
Huntingtin (Htt)’in N-terminalinde, ekson 1’de olarak bilinen bir grup sinir hücresidir (Ersoy, bilirliğinin inhibisyonu engellenir. Bu inhibisyon Ê Mahalingam, S. ve Levy, L. M. (2014).
yer alan 18. nükleotidden başlayan normal 2005). Bazal gangliya, serebellum ve motor mekanizmasının engellenmesi ile nöronal Genetics of Huntington Disease.
allel uzunluğu 10 ila 35 arasında değişen CAG korteks ile motor hareketlerin kontrolünde uyarılma inhibe olmaz ve sinir hücrelerinde American Journal of Neuroradiology,
(Sitozin- Adenin- Guanin) trinükleotit tekrar rol oynamaktadır. Korteks tarafından dengesiz uyarılmaların oluşmasına neden 35(6). doi:10.3174/ajnr.A3772
dizisi mevcuttur (poliQ dizisi). Anormal şekilde başlatılan bir motor komut değiştirildikten olur (Dargaei vd., 2018) ve sonuç olarak panik
artan CAG trinükleotit tekrarları Huntington sonra bazal gangliyon içerisinde işleme ataklar, bilişsel bozukluklar, kaygı bozuklukları Ê Roos, R. A. (2010). Huntington’s disease: a
Hastalığı’ na neden olmaktadır. 40’ı aşan CAG tabi tutulur. Bazal gangliyon kısmı serebral gibi pek çok durum ortaya çıkar. clinical review. Orphanet Journal of Rare
trinükleotit tekrarları tamamen penetran, korteksin bilinçaltı ve öğrenilmiş hareketleri Diseases, 5(1). doi:10.1186/1750-1172-5-40
tam olmayan penetrasyon ise 36-40 CAG gerçekleştirmesinde önemli bir yardımcıdır. Bu Dopamin insan vücudunda doğal olarak
trinükleotit tekrarları için tanımlanmıştır. 27-35 yapı gerçekleştirdiğimiz motor hareketlerin ne üretilen bir kimyasaldır ve beynin normal